新冠肺炎引起藥物研發熱 遍地開花誰能一只獨秀？

2021-08-258875

全球新冠肺炎的確診人數已經突破200萬，國外疫情尚未得到有效控制，新冠肺炎的大流行給全球帶來了前所未有的挑戰。新冠病毒疫苗也在緊鑼密鼓的研發試驗當中。隨著人們對新冠病毒的研究日益深入，SARS-CoV-2病毒大量的潛在藥物靶點被發現，全球新冠肺炎藥物研發如火如荼……

　　目前，尚無隨機臨床試驗（RCT）證據表明任何療法均可改善COVID-19的患者的預后，沒有臨床試驗數據支持任何預防性治療。近日，國際頂級期刊JAMA發布綜述，盤點新冠肺炎潛在治療藥物。以期為新冠病毒藥物研發提供臨床經驗和治療指導。

　　作者在PubMed上檢索了截至2020年3月25日發表的相關文章，搜索詞包括冠狀病毒、2019-nCoV、SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV 、COVID-19等，由于缺少RCT研究，作者還納入了病例報告，從引用的參考文獻中可以找到其他相關文章。合計1315篇文章。同時，作者檢索ClinicalTrials.gov上和中國臨床試驗注冊中心關于新型冠狀病毒性肺炎研究索引，分析了目前比較活躍、有前景的臨床試驗。

　　截至2020年4月2日，ClinicalTrials.gov上關于新冠病毒的有效試驗合計351項，其中有291項特定于COVID-19的試驗。在這291項試驗中，約有109項研究是關于COVID-19藥物治療的。在這109項試驗中，有82項是干預性研究，有29項是安慰劑對照試驗。根據研究的描述，有11個4期，36個3期，36個2期和4個1期試驗。22項試驗未按階段分類。

　　全球戰“疫”引起藥物研發熱

　　以前用于治療SARS和MERS的藥物可能是治療COVID-19的候選藥物。在SARS和MERS暴發期間，使用了多種具有明顯抗SARS-CoV和MERS-CoV體外活性的藥物，療效不一。對SARS和MERS治療研究的薈萃分析未發現任何特定方案的對新冠肺炎患者有明顯益處。作者根據一些最發表的臨床研究，匯總了一些治療COVID-19的話題性較高的藥物。

　　1.氯喹和羥基氯喹

　　氯喹和羥氯喹在瘧疾的防治、系統性紅斑狼瘡（SLE）和類風濕性關節炎（RA）等慢性炎性疾病的治療中有著悠久的歷史。氯喹和羥氯喹通過抑制宿主受體細胞的糖基化、蛋白水解等阻止病毒進入細胞。同時，藥物通過減弱細胞因子的產生以及抑制宿主細胞中溶酶體活性具有免疫調節作用。

　　雖然有研究顯示氯喹已成功治療100多例COVID-19病例，藥物增加了病毒清除率并降低了疾病進展。但是，尚未提供或發表臨床試驗設計和結果數據以供同行評審，。近期一項針對法國的36名患者（羥氯喹組20例，對照組16例）的開放非隨機研究表明，與接受標準支持治療的對照患者相比，每8小時口服200毫克羥氯喹可以改善病毒學清除率。通過鼻咽拭子測量，實驗組第6天的病毒學清除率為70％（14/20），而對照組的病毒清除率分別為12.5％（2/16）（P ?=0 .001）。盡管取得了這些令人鼓舞的結果，但這項研究仍存在一些主要局限性：樣本量?。ǜ深A組僅20個，接受羥氯喹和阿奇霉素的僅6個）；而由于重病或藥物耐受不良而導致治療提前停止的6名患者未納入研究，該方案的安全性有待進一步統計。另一項針對30位中國患者的前瞻性研究顯示，氯喹組患者和對照組患者在用藥第7天，病毒學清除率相似，86.7％和93.3％（P ?>0 .05）。

　　用于治療COVID-19的氯喹劑量為每天一次或兩次口服500毫克。然而，數據的缺乏存在關于最佳劑量，以確保氯喹的安全性和有效性。SLE和瘧疾患者的豐富經驗證明，氯喹和羥氯喹的耐受性相對較好。但是，這兩種藥物均可引起罕見且嚴重的不良反應（<10％），包括QTc延長，血糖過低，神經精神疾病和視網膜病變等。

　　小編點評：特朗普強烈推薦，臨床謹慎選擇~

　　2.洛匹那韋/利托那韋和其他抗逆轉錄病毒藥

　　洛匹那韋/利托那韋是美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的用于治療HIV的口服制劑，它通過抑制胰凝乳蛋白酶而降低新型冠狀病毒的活性。對洛匹那韋/利托那韋治療SARS和MERS可用的研究有限，其中大多數臨床研究顯示死亡率和插管率有關。

　　近日，有研究報道了一項RCT的研究，比較了199例患者洛匹那韋/利托那韋與標準治療的療效分析。從癥狀發作到隨機分組的中位時間為13天，組間無差異。研究顯示，未觀察到病毒清除率或28天死亡率的顯著差異。雖然延遲治療開始可能是導致洛匹那韋/利托那韋治療COVID-19的無效性的原因之一，但亞組分析并未發現在12天內接受治療的患者臨床改善時間更短。目前的數據表明洛匹那韋/利托那韋在COVID-19治療中的作用有限。

　　其他抗逆轉錄病毒藥物，包括蛋白酶抑制劑和整合酶鏈轉移抑制劑，體外細胞模型證明了達那那韋具有抗SARS-CoV-2的活性。這些藥物在COVID-19中尚無臨床數據，但中國正在進行洛匹那韋/利托那韋的RCT研究。

　　小編點評：靜等我國RCT研究結果~

　　3.利巴韋林

　　鳥嘌呤類似物利巴韋林抑制病毒依賴的RNA聚合酶。它對其他nCoV的活性使其成為COVID-19治療的候選藥物。然而，其針對SARS-CoV的體外活性是有限的，并且需要高濃度以抑制病毒復制，需要大劑量（例如每8小時口服1.2g至2.4g）和聯合療法。在先前的研究中，患者接受了靜脈或腸內給藥。尚無口服利巴韋林用于nCoV治療的證據。

　　目前尚無利巴韋林治療新冠肺炎的臨床數據，利巴韋林治療SARS的30項臨床研究中有26項沒有結論性結果，其中4項研究表明該藥物具有一定程度的不良反應（包括血液學和肝毒性），利巴韋林也是已知的致畸劑，在懷孕期間禁用。在MERS的治療中，利巴韋林通常與干擾素聯合使用，對臨床結果或病毒清除率無明顯影響。利巴韋林對其他nCoV治療的療效數據及其不良反應表明，其在治療COVID-19中的價值有限。

　　小編點評：研究不少，證據不多~

　　4.瑞德西韋

　　瑞德西韋是是一種核苷類似物，具有抗病毒活性。瑞德西韋會在人體內三磷酸化，作為病毒RdRp的底物加入病毒新合成的RNA鏈中，進而中斷病毒基因組的合成。2018年3月，瑞德西韋就已被鑒定可有效抑制冠狀病毒感染。其在HAE細胞中，對SARS-CoV和MERS-CoV的EC50值為74 nM，在延遲腦腫瘤細胞中，對鼠肝炎病毒的EC50值為30 nM。證明了remdesivir在SARS-CoV感染小鼠模型中的預防和治療功效，以及多種其他針對人類和人畜共患冠狀病毒的體外活性。定義了瑞德西韋在完整的nsp14校對活動中抑制冠狀病毒的能力，其獨特的抑制CoV RNA合成的機制能夠規避ExoN的監視和活性。

　　4月10日，吉利德在《新英格蘭醫學》雜志上發布了瑞德西韋治療新冠肺炎的首個臨床研究結果。結果顯示，在53名來自美國、歐洲、加拿大及日本的嚴重和危重新冠肺炎患者中，瑞德西韋給68%（36人）的患者帶來臨床改善；32名患者（60%）出現副作用；12名（23%）患者出現嚴重副作用。雖然臨床上具有一定效果，但是副作用嚴重，臨床上應該謹慎選擇。目前中國兩項關于瑞德西韋的研究已經終止，因為無法招募到符合研究的病人。

　　小編點評：殺敵一千，自損八百？

　　5.法匹拉韋

　　法匹拉韋是一種廣譜抗RNA病毒藥物，作用機制是抑制RNA聚合酶，使病毒停止復制。法維拉韋的大多數臨床前數據均來自流感和埃博拉病毒；但是，該藥物顯示出對其他RNA病毒的廣泛活性。法匹拉韋目前在日本可用于治療流感，但在美國臨床不可用。

　　法匹拉韋治療COVID-19的臨床數據很少。在一項前瞻性，隨機，多中心研究中，將法匹拉韋組（n = 120）與阿比多爾組（n = 120）進行比較，治療第7天觀察治療中度和重度COVID-19的效果。在中度患者中法匹拉韋效果高于阿比多爾（71.4％VS 55.9％，P ?=0 .019）。而重癥患者治療上，二者療效相似。

　　小編點評：治其他RNA病毒有一手，新冠肺炎再瞅瞅~

　　6.其他

　　批準用于治療流感的神經氨酸酶抑制劑奧司他韋沒有針對SARS-CoV-2的體外活性的文獻報道。中國最初在流感高峰季節爆發COVID-19，因此大部分患者接受了經驗性奧司他韋治療，直到發現SARS-CoV-2成為COVID-19的病因。表明該制劑在COVID-19的治療中作用有限。

　　阿比多爾是另一種具有前景的抗病毒藥物，作用機制包括影響S蛋白/ ACE2相互作用和抑制病毒包膜融合。該藥物目前在俄羅斯和中國已獲批準用于治療和預防流感。雖然一項針對67名COVID-19患者的非隨機研究表明，使用阿比多爾治療具有較高的出院率和更低的死亡率。但缺乏RCT研究證據，中國正在進行的RCT正在進一步評估該藥物。

　　動物模型實驗顯示，干擾素β對MERS具有一定效果。鑒于體外效果和動物模型數據可能具有一定的差異性，且缺乏臨床試驗，不建議使用干擾素治療SARS-CoV-2。目前，中國指南將干擾素列為聯合治療的替代方法。

　　硝唑尼特是傳統的抗蠕蟲藥，具有廣泛的抗病毒活性和相對良好的安全性。硝唑尼特已顯示出針對MERS和SARS-CoV-2的體外抗病毒活性。其抗病毒活性、免疫調節作用和安全性尚需進一步研究。

　　甲磺酸卡莫司他是日本公認的治療胰腺炎的藥物，它通過抑制宿主絲氨酸蛋白酶TMPRSS2阻止nCoV細胞在體外進入。這種新穎的機制為將來的研究提供了新的藥物靶點。

　　SARS-CoV-2利于ACE2受體進入宿主細胞。那么ACE抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑是否可能潛在治療COVID-19呢？如果藥物上調ACE2受體，理論上，如果病毒進入增強，可能會導致更糟的結果。相反，血管緊張素受體阻滯劑在理論上可以通過阻斷ACE2受體提供臨床益處。目前需要進一步研究以確定這些藥物在COVID-19患者中的效果。

　　小編點評：選對靶點，加速試驗~

　　戰“疫”黑馬——中醫藥橫空出世

　　鐘南山院士團隊最近在國際期刊《藥理學研究》發表了《連花清瘟對新型冠狀病毒具有抗病毒、抗炎作用》的論文，這是中成藥有效抗新型冠狀病毒SARS-Cov-2的首篇基礎性研究文章。該研究發現，連花清瘟能顯著抑制新型冠狀病毒在細胞中的復制，連花清瘟處理后細胞內病毒顆粒表達顯著減少。炎癥風暴是機體對病毒、細菌等外界刺激產生的一種過度免疫反應，成為新冠肺炎由輕癥向重癥和危重癥發展的重要節點。連花清瘟能顯著抑制新型冠狀病毒感染細胞所致的炎癥因子TNF-a、IL-6、MCP-1和IP-10的基因過度表達。這項研究揭示了連花清瘟在新冠肺炎中確切療效的藥理學作用基礎，證實了連花清瘟通過抑制病毒復制、抑制宿主細胞炎癥因子表達，從而發揮抗新冠病毒活性的作用，為連花清瘟治療COVID-2019的應用提供了實驗依據。論文提到，作為一種中藥方劑，連花清瘟對一系列流感病毒具有拮抗作用。

　　4月14日，以嶺藥業發布公告稱，收到國家藥監局下發的連花清瘟膠囊和連花清瘟顆粒的關于新增適應癥申請的《藥品補充申請批件》。

　　其中，根據《中華人民共和國藥品管理法》有關規定以及疫情救治臨床實踐，國家藥監局批準連花清瘟膠囊處方藥說明書中的“功能主治”項增加“在新型冠狀病毒性肺炎的常規治療中，可用于輕型、普通型引起的發熱、咳嗽、乏力”。

　　同時，批件中還要求藥品上市許可持有人進一步積累臨床有效性、安全性數據。加強藥品不良反應信息收集并采取相應風險管控措施。如發現本品在臨床使用中存在非預期毒性反應，應視情況展開毒理學研究，為控制臨床使用風險提供參考數據。

　　小編點評：嗯，怎么說呢？直接上圖吧~

　　輔助療法——戰“疫”中的重要組成部分

　　目前，在沒有針對SARS-CoV-2可靠治療方法的情況下，支持性對癥治療是治療關鍵之一。值得特別提及的3種輔助療法是皮質類固醇、抗細胞因子（或免疫調節劑）以及免疫球蛋白療法。

　　1.皮質類固醇

　　使用皮質類固醇的基本原理是減少肺部的宿主炎癥反應，以避免或減緩急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。但是，這種方法也具有一些不利影響，包括延遲清除病毒和增加繼發感染的風險。盡管皮質類固醇對COVID-19治療的直接證據有限，但對其他病毒性肺炎的結局進行回顧仍具有指導意義。

　　最近對中國201例COVID-19患者進行的回顧性研究發現，對于患有ARDS的患者，甲基強的松龍的治療與死亡風險降低相關（類固醇的23/50 [46％]VS 21/34 [62％] 。但是，作者指出，在該觀察性研究中，對于患者是否進行皮質類固醇治療可能存在偏差。皮質類固醇療效和危害還需要進一步研究證實。

　　2.抗細胞因子或免疫調節劑

　　針對關鍵的炎癥細胞因子或影響先天性免疫應答的單克隆抗體代表了COVID-19的另一類輔助療法。肺和其他器官中重大器官損傷的根本病理原因是免疫反應和細胞因子釋放或“細胞因子風暴”引起的。中國的早期病例研究顯示， IL-6可能是這種炎癥反應的關鍵驅動因素。因此，理論上針對IL-6的單克隆抗體可以抑制這一過程并改善臨床結果。單克隆抗體IL-6受體拮抗劑托珠單抗被FDA批準用于嵌合抗原受體T細胞治療后的RA和細胞因子釋放綜合征。有了這一經驗，托珠單抗已被用于一小批嚴重的COVID-19病例，并有成功的早期報道。在中國，正在對COVID-19重癥肺炎患者單獨或聯合使用幾種托珠單抗的隨機對照試驗（NCT04310228ChiCTR200002976），該藥物已納入當前的中國國家治療指南中。

　　Sarilumab是另一種批準用于RA的IL-6受體拮抗劑，一項針對重癥COVID-19 住院患者的多中心，雙盲，2/3期臨床試驗研究正在進行（NCT04315298）。在中國進行臨床試驗或在美國可擴展使用的其他單克隆抗體或免疫調節劑包括貝伐單抗（抗血管內皮生長因子藥物；NCT04275414），芬戈莫德（批準用于多發性硬化的免疫調節劑；NCT04280588）和依庫麗單抗（抗體抑制末端補體; NCT04288713）。

　　3.免疫球蛋白療法

　　COVID-19的另一種潛在輔助療法是使用恢復性血漿或超免疫性免疫球蛋白。這種治療的基本原理是，康復患者的抗體可能有助于游離病毒和感染細胞的免疫清除。據報道，恢復性血漿已作為SARS和MERS的搶救療法并取得顯著成效。最近發表許多恢復期血漿治療的COVID-19重癥患者的病例報告。近日我們發表了文章《核酸檢測全轉陰！PANS揭露我國血漿治療新冠肺炎的成功因素》一文，有興趣可點擊閱讀。

　　2020年3月24日，FDA發布了指導方針，要求緊急研究治療新冠肺炎的藥物，并篩選COVID-19康復血漿。

預防這種病毒未來爆發的最有效的長期策略是開發具有保護性免疫力的疫苗。但是一面研發需要一段時間，中國軍事醫學科學院研發的減毒活疫苗正式進入2期臨床試驗，是目前進展最快的疫苗。

　　自1918年大流行性流感爆發以來，COVID-19大流行代表了這一代全球最大的全球公共衛生危機。相信隨著全球積極防控，藥物積極研發，疫苗進展加速，這場全球戰“疫”終將迎來勝利！